Wetenschappelijk verslag van stichting orthokennis

De kennis over de rol van de vetoplosbare vitamine in het menselijk lichaam is sterk toegenomen.

Vitamine D (calciferol) staat de laatste jaren sterk in de belangstelling.
Wetenschappers ontdekken steeds meer (chronische) aandoeningen die zijn gerelateerd aan een inadequate vitamine D-status*.
Mede daarom staat ter discussie hoeveel vitamine D een mens nodig heeft in aanvulling op de vitamine D die het lichaam zelf in de huid produceert onder invloed van zonlicht.
Schrikbarend veel mensen blijken een lage vitamine D-status te hebben. Het is een probleem dat zich wereldwijd voordoet, ook in zonnige (sub)tropische landen.

Calciferol, calcidiol en calcitriol
Calciferol, dat wordt geproduceerd in de huid (cholecalciferol) of afkomstig is uit voeding of voedingssupplementen (cholecalciferol of ergocalciferol), wordt in de lever omgezet in 25-hydroxyvitamine D (calcidiol).
Calcidiol – in het bloed gebonden aan vitamine D-bindend proteïne – heeft een lange halfwaardetijd (4 tot 5 weken) en fungeert als de interne voorraad van vitamine D.
Het kan naar behoefte in nieren en andere cellen en weefsels worden omgezet in het biologisch actieve hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D (calcitriol). De (serum)calcidiolspiegel is een goede maat voor de vitamine D-status.

Breed werkterrein
Calcitriol is belangrijk voor de calcium- en fosfaathuishouding, mineralen die betrokken zijn bij de botmineralisatie, spiercontractie, zenuwgeleiding en het functioneren van cellen in het hele lichaam.

Calcitriol heeft daarnaast een autocriene* functie in de regulatie van de genexpressie, celdifferentiatie en celproliferatie; er zijn receptoren voor vitamine D aangetroffen in meer dan 30 verschillende typen cellen en weefsels die calcidiol kunnen activeren, waaronder immuuncellen (lymfocyten, macrofagen), hersenen, spieren, hart, alvleesklier, schildklier, bijschildklier, thymus, ovariumepitheel, cervixepitheel, haarfollikels, darmen, placenta, keratinocyten*, borst- en prostaatweefsel.(1)

Dit impliceert dat vitamine D een breed werkterrein heeft en uiteenlopende gezondheidseffecten heeft. Calcitriol heeft onder meer immunomodulerende en anti-inflammatoire eigenschappen, is betrokken bij de glucosehuishouding en bloeddrukregulatie en beïnvloedt de hersenstofwisseling en vruchtbaarheid.
Een nieuwe ontdekking is dat vitamine D een cruciale rol speelt bij het behoud van een goede barrièrefunctie van het darmslijmvlies en een verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand tegengaat.(2)
Ziektepreventie
Er is steeds meer wetenschappelijk bewijs dat een goede vitamine D-status bijdraagt aan de preventie van veelvoorkomende (chronische) ziekten, waaronder ziekten van het bewegingsapparaat, metabool syndroom, diabetes type 2, hart- en vaatziekten, auto-immuunziekten, infectieziekten, kanker en mentale aandoeningen.
Er zorg voor dragen dat de vitamine D-voorziening het hele jaar optimaal is, is daarom een uitstekende (en goedkope) investering in de gezondheid. Vitamine D is belangrijk in iedere levensfase; een commentaar hierover in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde is treffend getiteld ‘Vitamine D: belangrijk al vóór de wieg en tot het graf’.(3)
Het is zelfs mogelijk dat verbetering van de vitamine D-status leidt tot een hogere levensverwachting: in een recente meta-analyse melden onderzoekers dat vitamine D-suppletie (gemiddeld 400-800 IU/d) is geassocieerd met afname van de totale sterftecijfers.(4)
Vitamine D-gebrek leidt tevens tot een scala van tamelijk algemene en aspecifieke klachten zoals vermoeidheid, (spier)pijn en lage rugpijn.(5)
Bewegingsapparaat
Bij een calcidiolspiegel <12,5 nmol/l ontstaan de typische vitamine D-deficiëntieziekten rachitis* (bij kinderen) en osteomalacie* (bij volwassenen). Tegenwoordig neemt het aantal kinderen met rachitis weer toe, ook in westerse landen.
Een (minder uitgesproken) vitamine D-tekort is medeverantwoordelijk voor het ontstaan van osteoporose (botontkalking), sarcopenie (verlies van spiermassa en spierkracht), hypovitaminose D-myopathie (spierzwakte in met name de spieren van bovenarmen en bovenbenen, diffuse spierpijnen, botpijnen en klachten over moeheid) en balansproblemen.(6)

Ouderen met vitamine D-insufficiëntie (calcidiolspiegel 12,5-50 nmol/l) hebben ook hierdoor meer kans in een verpleeghuis te komen.
Het is wetenschappelijk aangetoond dat verbetering van de vitamine D-status bij ouderen (met maximale onderdrukking van de parathormoonspiegel*) leidt tot minder verlies van botmassa en minder botfracturen; ook neemt de kans op vallen af door een betere balans en sterkere (been)spieren.(6-8)
Auto-immuunziekten
Een lage vitamine D-status vergroot waarschijnlijk de kans op auto-immuunziekten zoals diabetes type 1, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) en multiple sclerose.(1,6,9,10)
Door beïnvloeding van de productie van ontstekingsbevorderende cytokines en de activiteit van regulatoire T-cellen kan vitamine D ontstekingsprocessen verminderen, die centraal staan bij auto-immuunziekten.
Kinderen die een vitamine D-supplement innemen, hebben significant minder kans op insuline-afhankelijke diabetes dan kinderen die geen extra vitamine D krijgen.
Het beschermende effect van vitamine D is waarschijnlijk dosisafhankelijk en het grootst als al op zeer jonge leeftijd met suppletie wordt gestart.(1)

Een lage vitamine D-status in de prenatale periode en de vroege kindertijd kan (naast andere factoren) bijdragen aan het ontstaan van multiple sclerose op latere leeftijd.
Bij adolescenten is een verschil in de calcidiolspiegel van 50 nmol/l geassocieerd met 41% minder nieuwe gevallen van MS.(9)
Dieronderzoek suggereert dat vitamine D een therapeutisch effect heeft bij bestaande auto-immuunziekten vanwege de immunosuppressieve eigenschappen van calcitriol.(10)

Metabool syndroom en diabetes
Vitamine D ondersteunt de glucosestofwisseling door regulatie van de insulinesecretie en insulinewerking; een lage calcidiolspiegel is geassocieerd met insulineresistentie, hyperglycemie, hypertensie, hypertriglyceridemie, vetophoping in de buikstreek en een lage HDL-cholesterolspiegel (kenmerken van metabool syndroom).(6,11)
Mensen met overgewicht of obesitas hebben een significant lagere calcidiolspiegel dan mensen met een normaal lichaamsgewicht; de calcidiolspiegel is omgekeerd gecorreleerd met het percentage lichaamsvet.
Onderzoekers vermoeden dat een lage vitamine D-status bijdraagt aan de vorming van vetweefsel (lipogenesis) door verhoging van de PTHspiegel (parathormoon*); omgekeerd remt calcitriol de opbouw van lichaamsvet.
Proefdieren met aanleg voor diabetes werden significant vaker ziek wanneer ze een vitamine D-arm dieet kregen; suppletie van vitamine D3 aan dieren met diabetes type 2 zorgde voor significante daling van de bloedglucosespiegel.(12)
Bij de mens is de kans op insulineresistentie, metabool syndroom en diabetes type 2 groter naarmate de serumcalcidiolspiegel lager is.(12)

Een goede vitamine D-status bij diabetici kan de glucosestofwisseling positief beïnvloeden.
Experimenteel onderzoek suggereert bovendien dat een goede vitamine D-status bijdraagt aan de preventie van diabetische nefropathie*.(13)
Ook zijn er aanwijzingen dat neuropathische pijn bij diabetici verergert bij een vitamine D-gebrek.
In onderzoek bleken alle onderzochte proefpersonen met diabetische neuropathie een vitamine D-gebrek te hebben (gemiddelde calcidiolspiegel 18 ng/ml), hierbij was de pijnscore negatief gecorreleerd met de serumcalcidiolspiegel.( 14)
Vitamine D-repletie resulteerde in significante afname van de pijn.
Hart- en vaatziekten
Studies suggereren dat vitamine D-tekort bijdraagt aan het ontstaan van hart- en vaatziekten (waaronder ischemische hartziekte, beroerte, hartfalen) door de associatie met glucose-intolerantie, metabool syndroom, dyslipidemie, hypertensie en een toegenomen ontstekingsactiviteit.(15)

Verhoogde spiegels van ontstekingsbevorderende cytokines dragen vermoedelijk bij aan de pathogenese en symptomen van congestief hartfalen. Vitamine D-suppletie (50 mcg/d) bij patiënten met hartfalen had een significant ontstekingsremmend effect (met toename van de ontstekingsremmende cytokine interleukine-10) en kan mogelijk de ziekteprogressie remmen.(16)

Infectieziekten
Calcitriol is van belang voor het goed functioneren van het immuunsysteem; het heeft een krachtige immunomodulerende werking en is onder meer betrokken bij de activiteit van dendritische cellen*, de antimicrobiële respons van macrofagen, de proliferatie van T- en B-lymfocyten en de productie van verschillende cytokines.
De vatbaarheid voor infectieziekten zoals tuberculose, acute luchtweginfecties en influenza is groter bij een lagere vitamine D-status.(8,17,35)

Mentale aandoeningen
Verschillende studies wijzen op een mogelijk verband tussen een lage vitamine D-status tijdens de prenatale periode (derde trimester) en het eerste levensjaar en een toegenomen kans op schizofrenie op latere leeftijd, vooral bij mannen.(18,19)
Een vitamine D-tekort voor de geboorte en in de vroege kindertijd zou tevens een rol kunnen spelen bij het ontstaan van autisme.(20)

Daarnaast is een vitamine D-tekort in verband gebracht met neerslachtigheid en depressie; onderzoek heeft aangetoond dat verbetering van de vitamine D-status positief is voor stemming en welbevinden.( 21,22)
In een groot bevolkingsonderzoek, de Longitudinal Aging Study Amsterdam, was de aanwezigheid en ernst van depressie gecorreleerd met verlaging van de calcidiolspiegel en verhoging van de parathormoonspiegel*.(23)
Kanker
Calcitriol reguleert de celdeling en celdifferentiatie in verschillende celtypen.
Uitkomsten van laboratoriumonderzoek, dierstudies en epidemiologische studies doen vermoeden dat een lage vitamine D-status bijdraagt aan de ontwikkeling en progressie van verschillende vormen van kanker (zie tabel 1).(6)
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie zorgde suppletie met 1100 IU vitamine D (cholecalciferol) en 1400-1500 mg calcium per dag gedurende 4 jaar voor een sterk significante daling van sterfte door kanker bij ruim 1100 proefpersonen van 55 jaar en ouder.(24)

Hoeveel vitamine D hebben we nodig?
De huidige aanbevelingen voor Nederland (zie tabel 2) zijn gebaseerd op het voorkomen van de deficiëntieziekten rachitis* en osteomalacie* (calcidiolspiegel >30 nmol/l) maar zijn niet voldoende voor het bereiken van een optimale vitamine D-status (maximale risicoreductie osteoporose en botfracturen, maximale onderdrukking secundaire hyperparathyreoïdie, optimale calciumabsorptie in de darm).(5,8,25,26)

Belangrijke internationale vitamine D-experts zijn van mening dat een optimale vitamine D-status betekent dat de circulerende 25(OH)D-serumspiegel minimaal 70 tot 80 nmol/l bedraagt.(27)
Om een dergelijke calcidiolspiegel te bereiken is een orale dosis vitamine D3 nodig van ten minste 20-25 mcg/d (800-1000 IU/d).(27)
Ouderen, die minder cholecalciferol in de huid maken, zijn gebaat bij een dagdosis van 50 mcg/d (2000 IU/d); als de calcidiolspiegel na 3 maanden suppletie niet hoger is dan 32 nmol/l, kan de dosis tijdelijk worden verhoogd naar 100 mcg/d (4000 IU/d).(6)
De kwaliteit van leven van ouderen kan hierdoor enorm verbeteren.
Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, hebben eveneens meer vitamine D nodig dan de huidige aanbeveling aangeeft, ook met het oog op de gezondheid van het kind.
Een goede dagdosis is 50 mcg (2000 IU/d) of (tijdelijk) zelfs 100 mcg (4000 IU/d).(5,36) Periodieke controle van de calcidiolspiegel is een goed hulpmiddel om te zien of de dagdosis juist gekozen is.

Wanneer is zonlicht voldoende?
In Nederland is het alleen tussen mei tot oktober mogelijk om voldoende vitamine D3 in de (onbedekte) huid aan te maken, door tussen 11 uur ‘s ochtends en 3 uur ‘s middags ten minste een kwartier tot een half uur buiten in de zon door te brengen.( 28)
De rest van het jaar zijn we afhankelijk van vitamine D uit voeding en voedingssupplementen.
Het is lastig, zo niet onmogelijk om voldoende vitamine D uit onze voeding te halen voor een optimale vitamine D-status, ook bij het gebruik van vitamine D-verrijkte voedingsmiddelen.
Gebruik van een hooggedoseerd vitamine D-supplement is dan ook aan te bevelen.(28)
Overigens zijn veel mensen in de maanden mei tot oktober ook grotendeels afhankelijk van vitamine D uit voeding en voedingssupplementen.
Dit kan komen door een donkere huidskleur, het dragen van bedekkende kleding (sluier, lange mouwen), het gebruik van zonnebrandmiddelen (factor 15 of hoger), hoofdzakelijk binnenshuis leven, een ouder wordende huid (die minder makkelijk vitamine D3 maakt), ongunstige omstandigheden (bewolkt weer, luchtvervuiling) en het mijden van direct zonlicht (vanwege huidveroudering en meer kans op huidkanker).

Inadequate vitamine D-status
Uit talloze studies is gebleken dat schrikbarend veel mensen een inadequate vitamine D-status hebben, waaronder ouderen, zieken, kinderen, vrouwen die zwanger zijn en mensen met een niet-westerse achtergrond.( 27) Een paar voorbeelden:
• In Nederlands onderzoek had 82% van een groep psychogeriatrische patiënten (gemiddeld 79 jaar) een calcidiolspiegel lager dan 30 nmol/l; 47% had een calcidiolspiegel lager dan 20 nmol/l(29)
• Uit Nederlands bevolkingsonderzoek blijkt dat 51% van de ouderen (60-87 jaar) in de wintermaanden een calcidiolspiegel <50 nmol/l heeft(28)
• In Italiaans onderzoek was de calcidiolspiegel bij 99 van de 104 onderzochte hoogbejaarden (ouder dan 98 jaar) zo laag, dat deze niet meer meetbaar was (calcidiolspiegel <5 nmol/l)(30)
• Onderzoekers in Den Haag constateer den bij zwangere vrouwen van Turkse komaf een gemiddelde calcidiolspiegel van 15 nmol/l, bij Marokkaanse vrouwen een spiegel van 20 nmol/l en bij westerse vrouwen een gemiddelde calcidiolspiegel van 53 nmol/ l.(31) In Amersfoort werd bij 55% van de zwangere vrouwen van niet-westerse afkomst een ernstige vitamine D-deficiëntie (< 20 nmol/l) gevonden vergeleken met 5% van de autochtone zwangeren; van de pasgeborenen had respectievelijk 54% en 6% een ernstige vitamine D-deficiëntie(5)
• In Brits bevolkingsonderzoek onder 45-jarigen had 87% in de winter en het voorjaar en 61% in de zomer en herfst een calcidiolspiegel lager dan 75 nmol/l; respectievelijk 47% en 15% had een calcidiolspiegel lager dan 40 nmol/l en 16% en 3% een calcidiolspiegel onder 25 nmol/l.(32)

Veiligheid en interacties
Vitamine D is veel minder toxisch dan voorheen werd aangenomen.
Vitamine D-toxiciteit met hypercalcemie treedt pas op bij doseringen vanaf 250 mcg per dag (10.000 IU/d) en calcidiolspiegels vanaf 220 nmol/l.(8,33)
Een hoge dosis vitamine D is gecontraindiceerd bij hypercalcemie, hyperparathyreoïdie en nierstenen.(6)
Verschillende medicijnen hebben een negatieve invloed op de vitamine D-status of vitamine D-werking: anti-epileptica (waaronder carbamazepine, fenytoïne, primidon, fenobarbital), corticosteroïden, cimetidine, colestipol, colestyramine, cyclosporine, laxeermiddelen, etidronaat, heparine, steroïdhormonen en tuberculostatica (waaronder isoniazide, rifampicine).
Een voorbeeld: in onderzoek had meer dan 75% van de proefpersonen die langdurig anti-epileptica gebruiken, een vitamine D-gebrek (calcidiolspiegel < 20 ng/ml).(34)

* = Verklarende woordenlijst
Autocrien – vorm van hormonale beïnvloeding waarbij weefsel een hormoon produceert dat alleen werkzaam is in de directe omgeving van de productie- en/of secretieplaats.
Dendritische cellen – een soort witte bloedcellen die vreemde eiwitten (bijv. van bacteriën en virussen) uit je lijf stofzuigeren en presenteren aan je immuunsysteem zodat je immuunsysteem adequaat kan reageren op een lichaamsvreemd eiwit. Keratinocyten – cellen van de opperhuid (epidermis).
Nefropathie – ziekte van de nieren ten gevolge van de beschadiging van de kleine bloedvaten of van de kleine uitscheidingseenheden in de nier.
Osteomalacie – beenverweking bij volwassenen door ernstig vitamine D-gebrek; het botvolume is normaal, maar de verhouding mineralen t.o.v. de organische matrix is laag.
Parathormoon – (bijschildklierhormoon, PTH) een hormoon, dat samen met vitamine D en calcitonine het calciumgehalte van het lichaam reguleert. PTH zorgt voor een verhoging van de calciumspiegel in het bloed.
Rachitis – Engelse ziekte; verkrommingen van de botten (bochel, O-benen) bij kinderen door ernstig vitamine D-gebrek.
Vitamine D-status – er zijn verschillende stadia te onderscheiden. Vitamine D-deficiëntie: calcidiolspiegel <12,5 nmol/l; hierbij ontstaan rachitis, osteomalacie, myopathie, calciummalabsorptie en ernstige (secundaire) hyperparathyreoïdie. Vitamine D-insufficiëntie: calcidiolspiegel 12,5-50 nmol/l: hierbij is de botdichtheid afgenomen, de calciumopname verlaagd en de parathormoonspiegel verhoogd en kan (subklinische) myopathie optreden. Hypovitaminose D: (50 tot 70-80 nmol/l) hierbij is de vitamine D-voorraad laag en kan de parathormoonspiegel licht verhoogd zijn. Vitamine-D-sufficiëntie: (70 à 80-220 nmol/l): optimale vitamine D-status.( 8)

Referenties
1. Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr 2003; 89: 552-72.
2. Kong J et al. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;294(1): G208-16.
3. Grootjans-Geerts I. Vitamine D: belangrijk al vóór de wieg en tot het graf. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150(9):470-2.
4. Autier P et al. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007;167(16):1730-1737.
5. Wielders JP et al. Ernstige vitamine D-deficiëntie bij ruim de helft van de niet-westerse allochtone zwangeren en hun pasgeborenen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:495-9.
6. Cherniack EP et al. Hypovitaminosis D: a stealthy epidemic that requires treatment. Geriatrics. 2008;63(4):24-30.
7. Bischoff-Ferrari HA et al. Fall prevention by vitamin D treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Med Assoc 2004;291:1999–2006.
8. Muskiet FA et al. Vitamine D: waar liggen de grenzen van deficiëntie, adequate status en toxiciteit? Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007; 32: 150-158.
9. Kimball SM et al. Safety of vitamin D3 in adults with multiple sclerosis. Am J Clin Nutr. 2007;86(3):645-51.
10. Arnson Y et al. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1137-42.
11. Ford ES et al. Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care. 2005;28(5):1228- 1230.
12. Tai K et al. Vitamin D, glucose, insulin, and insulin sensitivity. Nutrition. 2008;24(3):279- 85.
13. Zhang Z et al. Renoprotective role of the vitamin D receptor in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2008;73(2):163-71.
14. Lee P et al. Vitamin D as an analgesic for patients with type 2 diabetes and neuropathic pain. Arch Intern Med. 2008;168(7):771- 2.
15. Michos ED et al. Vitamin D and cardiovascular disease risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008;11(1):7-12.
16. Schleithoff SS et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;83(4):754-9.
17. Laaksi I, Ruohola JP, Tuohimaa P et al. An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am J Clin Nutr. 2007;86(3):714-7.
18. McGrath J et al. Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of schizophrenia: a Finnish birth cohort study. Schizophr Res. 2004;67(2-3):237-45.
19. McGrath J et al. Low maternal vitamin D as a risk factor for schizophrenia: a pilot study using banked sera. Schizophr Res. 2003;63(1-2):73-8.
20. Cannell JJ. Autism and vitamin D. Med Hypotheses. 2008;70(4):750-9.
21. Wilkins CH et al. Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14(12):1032-40. 22. Berk M et al. Vitamin D deficiency may play a role in depression. Med Hypotheses. 2007;69(6):1316-9.
23. Hoogendijk WJ et al. Depression is associated with decreased 25-hydroxyvitamin D and increased parathyroid hormone levels in older adults. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(5):508-12.
24. Lappe JM et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591.
25. Bischoff-Ferrari HA et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257-64.
26. Hart W. Aanbevelingen voor calcium en vitamine D in het rapport ‘Voedingsnormen’ van de Gezondheidsraad. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144(42):1991-1994.
27. Dawson-Hughes B et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16(7):713-6.
28. van Dam RM et al. Potentially modifiable determinants of vitamin D status in an older population in the Netherlands: the Hoorn Study. Am J Clin Nutr. 2007;85(3):755-61.
29. Veeninga AT et al. (A pilot study of vitamin D in psychogeriatric patients: 82% is (severely) deficient.) Tijdschr Gerontol Geriatr. 2004;35(5):203-6.
30. Passeri G et al. Calcium metabolism and vitamin D in the extreme longevity. Exp Gerontol. 2008;43(2):79-87.
31. van der Meer IM et al. High prevalence of vitamin D deficiency in pregnant non- Western women in The Hague, Netherlands. Am J Clin Nutr. 2006;84(2):350-3;
32. Hyppönen E et al. Hypovitaminosis D in British adults at age 45 y: nationwide cohort study of dietary and lifestyle predictors. Am J Clin Nutr. 2007;85(3):860-8.
33. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr 1999;69:842-56.
34. Nettekoven S et al. Effects of antiepileptic drug therapy on vitamin D status and biochemical markers of bone turnover in children with epilepsy. Eur J Pediatr. 2008 Feb 13. DOI 10.1007/s00431-008-0672-7.
35. Cannell JJ et al. On the epidemiology of influenza. Virol J. 2008;5:29.
36. Hollis BW et al. Vitamin D requirements during lactation: high-dose maternal supplementation as therapy to prevent hypovitaminosis D for both the mother and the nursing infant. Am J Clin Nutr. 2004;80(6S):1752S- 8S.